Im Mittelalter wurde das Gebiet des heutigen Kantons Tessin von den Herzögen von Mailand beherrscht. Die Eidgenossen errangen ihre Vorherrschaft in den südlichen Alpentälern während der sog. Ennetbirgischen Feldzüge zwischen 1403 und 1515.
Zwischen 1403 und 1422 wurden einige Teile des Kantons bereits der Herrschaft von Uri unterstellt, mussten aber später wieder abgetreten werden. Die Leventina brachte Uri 1440 unter seine Kontrolle. In einer zweiten Eroberung gewannen Uri, Schwyz und Nidwalden im Jahr 1500 die Stadt Bellinzona und die Riviera. Der dritte Vorstoss nach Süden erfolgte durch die Truppen aller Kantone.
Locarno, wie das Maggiatal, Lugano und Mendrisio wurden 1512 eingegliedert. In der ausschliesslichen Herrschaft von Uri war danach die Leventina vom Sankt Gotthard bis nach Biasca. Das Bleniotal, die Riviera und Bellinzona wurde gemeinsam durch die drei Kantone Uri, Schwyz und Nidwalden beherrscht. Die späteren Eroberungen, das Maggiatal, Locarno, Lugano und Mendrisio waren Gemeine Herrschaften der gesamten Alten Eidgenossenschaft (ausser Appenzell). Mit dem Einrücken französischer Revolutionstruppen 1798 ins Gebiet der Eidgenossenschaft endete der Untertanen-Status des Tessins. Die bis 1802 geltende Einheitsverfassung der Helvetik errichtete die neuen Kantone Bellinzona und Lugano, die allerdings nur Verwaltungsdistrikte ohne Autonomie waren. Von Napoleon Bonaparte vor die Wahl gestellt, zur Lombardei oder zur „Helvetischen Republik“ zu gehören, schufen die Tessiner die Parole „liberi e svizzeri“